Wszystkie osoby z chorobą Huntingtona dziedziczą od matki lub ojca ten sam typ mutacji, wydłużony odcinek powtarzalnych sekwencji C-A-G w genie HD. Jednak długość mutacji jest różna u poszczególnych osób a większa ilość powtórzeń ma związek z wcześniejszym wystąpieniem objawów. Duże międzynarodowe badanie ukazuje, że nieco dłuższe niż normalne fragmenty genu zawierające powtórzenia CAG są znacznie powszechniejsze niż myśleliśmy. Co ciekawe, to dobra wiadomość.

Powtórzenia CAG - przypomnienie

Każdy pacjent HD odziedziczył przynajmniej jedną zmutowaną kopię genu, który czasem nazywamy genem HD. W języku naukowców określa się go jako gen kodujący huntingtynę lub oznacza skrótem HTT. Mutacja ma ten sam schemat u każdego pacjenta HD - wydłużenie powtarzalnego fragmentu DNA zawierającego sekwencję C-A-G, zlokalizowanego w pobliżu końca genu HD.

Osoby bez HD także mają dwie kopie genu HD (jedną od mamy, jedną od taty), które również zawierają około 10-20 powtórzeń sekwencji C-A-G w każdej z kopii. Zatem choroba Huntingtona nie jest wynikiem dziedziczenia genu, którego nie mają inni, tylko odziedziczenia genu HD z odcinkiem powtarzalnych sekwencji, nieco dłuższym niż u ludzi zdrowych

Chociaż wszystkie osoby z HD mają ten sam typ mutacji, jej dotkliwość różni się między przypadkami. Średnia długość tego odcinka u pacjentów HD na świecie wynosi około 42, aczkolwiek w rzadkich przypadkach ludzie dziedziczą bardzo długie powtórzenia (nawet 180 powtórzeń CAG). Bardzo duża liczba powtórzeń CAG jest związana z wystąpieniem objawów choroby Huntingtona we wczesnym dzieciństwie, u osób dziedziczących mniej powtórzeń objawy pojawiają się w późniejszym okresie życia.

Allele pośrednie i ograniczona penetracja

Z powodu zależności pomiędzy ilością powtórzeń C-A-G i przeciętnym wiekiem wystąpienia objawów, wielu naukowców usiłowało zrozumieć, jak różne ilości powtórzeń CAG wpływają na dziedziczących je ludzi. Związek został opisany po raz pierwszy w 1993 roku, kiedy naukowcy odkryli, że wszyscy pacjenci HD mają więcej powtórzeń CAG, natomiast badane osoby bez HD miały mniej powtórzeń CAG.

Od czasu tego odkrycia, naukowcy zbadali tysiące osób z rodzin dotkniętych chorobą Huntingtona, zarówno tych, którzy odziedziczyli mutację jak i tych, którzy jej nie mieli. W wyniku całej tej pracy, odkryli reguły rządzące związkiem pomiędzy liczbą powtórzeń CAG i HD. Dla rodzin HD, próbujących zrozumieć wyniki badań genetycznych, mogą one być nieco kłopotliwe. Reguły zostały wcześniej szczegółowo opisane na HDBuzz, można zapoznać się z tematem tak zwanej genetycznej szarej strefy i jej znaczeniem dla mózgu.

Podsumowując to, co wiemy w tym momencie: ludzie, którzy dziedziczą 40 lub więcej powtórzeń CAG na pewno zachorują na HD (zakładając przeciętną długość życia). Ludzie mający 35 lub mniej powtórzeń CAG nie doświadczą HD, niezależnie od tego, jak długo będą żyli.

Nieco pogmatwana jest sytuacja osób, które odziedziczyły ilość powtórzeń CAG z pogranicza tych dwóch wartości. Tradycyjnie, badacze podzielili te mutacje na dwie różne kategorie: ograniczona penetracja i allele pośrednie.

Do pierwszej kategorii należą osoby dziedziczące 36-39 powtórzeń CAG. Lekarze i naukowcy klasyfikują je jako dziedziczące mutację o ograniczonej penetracji. Niektóre osoby, przyjmijmy posiadające 37 powtórzeń CAG, mogą przeżyć całe życie bez żadnych objawów HD, tymczasem u innych pojawią się oznaki choroby. Naukowcy używają terminu penetracja do wyrażenia tego, jak wiele osób ze zmianą genetyczną doświadczy objawów choroby związanej z tą zmianą. 40 i więcej powtórzeń CAG oznacza pełną penetrację, co oznacza, że każdy, kto je dziedziczył, doświadczy objawów choroby (zakładając przeciętną długość życia).

Z drugiej strony granicy, osoby dziedziczące od 27 do 35 powtórzeń CAG w genie HD - wedle obecnej wiedzy - nigdy nie doświadczą HD. Wiedza ta wynika z badań tysięcy osób z rodzin HD z taką właśnie ilością powtórzeń, u których nigdy nie udokumentowano niekwestionowanych objawów choroby Huntingtona. Mutacje te są dłuższe niż zwykle, ale nie powodują choroby, nazywamy je więc allelami pośrednimi.

Podsumowując 'szarą strefę' w najprostszy możliwy sposób: ograniczona penetracja powtórzeń CAG (36-39) może czasem powodować chorobę u osoby, która ją odziedziczyła, a allele pośrednie (27-35) - nie mogą. Naukowcy interesują się przypadkami szarej strefy, ponieważ sądzimy, że te typy mutacji mogą narastać podczas przekazywania następnym pokoleniom, w efekcie są źródłem nowych przypadków choroby Huntingtona w populacji.

Nowe badanie

Aby dowiedzieć się więcej o częstości powtórzeń CAG o ograniczonej penetracji w populacji ogólnej, naukowcy z University of British Columbia Chris Kay i dr Michael Hayden rozpoczęli nowe badanie.

Co w tym nowego? Czyż naukowcy nie badają częstości mutacji o ograniczonej penetracji od lat? Tak, ale generalnie mutacji tych poszukiwano wśród rodzin, które są znane badaczom choroby Huntingtona - to osoby z rodzin HD, które przekazały swoje DNA do badań.

Kay i Hayden wpadli na bardzo mądry pomysł, aby zbadać częstość występowania mutacji HD o ograniczonej penetracji wśród ponad 7000 osób z całego świata, które nie mają żadnego związku z chorobą Huntingtona. Zebrali DNA od osób uczestniczących w różnych badaniach klinicznych, które nie mają nic wspólnego z HD, wszystko po to, aby ustalić, jak powszechna jest mutacja o ograniczonej penetracji w ogólnej populacji.

Kay i współpracownicy zmierzyli ilość powtórzeń CAG u 7315 osób z populacji ogólnej. Pamiętaj, ponieważ każdy ma dwa geny HD (jeden od mamy, jeden od taty), badając 7315 osób faktycznie należało zmierzyć rozmiar CAG w 14630 genach HD. Wśród 7315 badanych osób, znaleźli 18 mutacji powodujących HD. Tylko 3 z nich stanowiły mutacje o pełnej penetracji, z ilością powtórzeń CAG większą niż 40. Tak niska liczba nie jest niczym zaskakującym, ponieważ badanie było skoncentrowane na osobach uznanych za niezagrożone HD.

Pozostała część mutacji HD znalezionych przez Kay i współpracowników (15 z 18) mieściła się w zakresie pomiędzy 36 i 39 - czyli w zakresie ograniczonej penetracji. Prosta matematyka sugeruje, że oznacza to iż około 1 na 400 osób w badanej populacji odziedziczyła mutację HD o ograniczonej penetracji - wskaźnik około 10 razy większy od wcześniejszych szacunków.

Czas ponownie przemyśleć sprawy?

To zaskakujące odkrycie było przyczyną wielu złych nagłówków w gazetach na całym świecie. Scottish Herald, który najwyraźniej nie potrafi przeliterować “Huntington”, grzmiał “Badanie: 1 na 400 osób ma gen Huntingdona”. Straszne rzeczy!

Ale o co tak naprawdę chodzi? Jeśli wszyscy ci ludzie - nawet 1 na 400 - mają mutację powodującą HD, oznaczałoby to około 800 000 takich osób w samych tylko Stanach Zjednoczonych! Choć wielu z nas wierzy, że prawdziwa częstość występowania HD może być niedoszacowana, to nikt nie sugerował, że istnieje 800 000 pacjentów HD w USA!

Alternatywne wyjaśnienie, zaproponowane przez Kay i kolegów, jest takie, że penetracja mutacji HD w zakresie 36-39 powtórzeń CAG musi być znacznie niższa, niż wcześniej sądzono.

Dlaczego? Skąd wcześniej czerpaliśmy wiedzę o ludziach, którzy odziedziczyli mutacje o zmniejszonej penetracji? Zgadza się - zgłaszali się do klinik HD na badania. To niemal gwarantuje, że badano wyłącznie tę grupę osób, które miały mutacje o ograniczonej penetracji i pierwsze objawy choroby.

Poszerzając perspektywę i badając liczbę powtórzeń CAG u tysięcy przypadkowych ludzi z całego świata, Kay i współpracownicy wykazali, że dotychczasowy sposób prowadzenia badań był znamiennie ograniczony. W rezultacie, mutacje HD o ograniczonej penetracji mogą być znacznie powszechniejsze niż dotychczas sądziliśmy - ale jednocześnie prawdopodobnie rzadziej prowadzą do objawów choroby Huntingtona.

Więc to zła wiadomość, czyż nie?

Opisane badanie jest bardzo dobrym przykładem tego, jak dobra praca naukowa, nieprawidłowo interpretowana, można wydawać się bardzo alarmująca, z komunikatami prasowymi informującymi, że “aż 1 na 400 osób ma mutację HD!” włącznie. Jednakże, zmieniając perspektywę, możemy uznać, że to potencjalnie dobra wiadomość - możliwe, że osoby z ilością powtórzeń CAG w zakresie 36-39 chorują rzadziej, niż wcześniej sądzono.

Co sprawia, że niektóre (ale nie wszystkie) osoby z 39. powtórzeniami CAG zaczynają chorować? Jeszcze nie wiemy, ale przedstawione badanie dostarcza kolejnego dowodu na to, że (przynajmniej) niektórzy ludzie mogą poradzić sobie z wydłużonym CAG bez objawów HD. Teraz, wyposażeni w nowe informacje, możemy badać te osoby, szukać nowych trików, które moglibyśmy zastosować w całej społeczności HD.

Wzorem innych rzetelnych prac, to nowe badanie stawia kilka dodatkowych pytań bez odpowiedzi. Możesz być pewien, że naukowcy HD drapią się po głowach i wracają do laboratoriów lepiej rozumiejąc HD u ludzi co oznacza, że na pewno pojawią się kolejne ważnie badania.

Oryginalny tekst dostępny na: http://hdbuzz.net/222  Publikacja na HDBuzz: 5 lipca 2016 Autor: Dr Jeff Carroll; Redakcja: Dr Ed Wild