Czynnik wzrostu 'BDNF' zwykle wysyła do komórek mózgu sygnał "Trwaj! Nie umieraj!". W chorobie Huntingtona (HD) ten system nie działa tak, jak powinien, naukowcy szukają sposobu na wzmocnienie sygnału. Oto jedno z najużyteczniejszych narzędzi natury: przeciwciała. Zazwyczaj przeciwciała odgrywają ważną rolę w systemie immunologicznym, ale naukowcy zidentyfikowali dwa produkowane przez firmę Pfizer przeciwciała, które mogą działać jak zapasowe klucze do aktywacji receptora TrkB. To pozwala badać, czy wzmocnienie aktywności TrkB wystarczy, aby uchronić neurony przed obumieraniem, z nadzieją na spowolnienie postępu choroby Huntingtona.

Przechylanie szali na stronę przetrwania

Stali czytelnicy HDBuzz znają cząsteczkę mózgu 'BDNF', opisywaliśmy ją w poprzednich artykułach. Ten czynnik neurotroficzny działa jak klucz, dopasowany do specyficznych cząsteczek znajdujących się na powierzchni komórek mózgowych. Kiedy BDNF pasuje do pewnego typu zamka (receptora zwanego TrkB, wymowa "track-bee"), działa jak swego rodzaju 'instruktor', powoduje kaskadę zdarzeń, które są dla komórek sygnałem do wzrostu lub przetrwania. Oczywiście, wszystko jest nieco bardziej skomplikowane: BDNF może także pasować do innej 'dziurki od klucza', która dla odmiany wysyła wygnał "Teraz możesz umrzeć". W chorobie Huntingtona jedno jest pewne: brak równowagi między tymi sygnałami. Badania Surmeier i zespołu wskazują, że jest to spowodowane dodatkową dawką sygnału BDNF "teraz możesz umrzeć", przynajmniej u myszy. W HD receptorów TrkB również jest mniej. Zatem, naukowcy pracują nad intensyfikacją sygnału "Trwaj!", istnieje mnóstwo dowodów wskazujących na to, że w chorobie Huntingtona więcej BDNF znaczy lepiej dla neuronów.

Zatem, nie możemy zwyczajnie dać pacjentom HD więcej BDNF?

Niestety, to nie takie proste. Podobnie jak w przypadku innych leków, po podaniu doustnym do mózgu pacjenta dociera niewiele BDNF. Co ważniejsze, skoro BDNF jest kluczem, który pasuje do więcej niż jednego zamka czy receptora, musimy uważać na to, które sygnały są aktywowane. Aby obejść te ograniczenia, badacze szukali innych leków, które mogą działać jak klucze zapasowe do odblokowywania wyłącznie aktywności receptora TrkB.

W badaniu opublikowanym w zeszłym roku, Todd i jego koledzy ocenili szereg substancji opisywanych niedawno w literaturze, w tym również związki '7,8-DHF' i 'LM22A-4'. W przeciwieństwie do wcześniejszych doniesień, badane związki nie aktywują receptora TrkB ani nie chronią neuronów przed szkodliwym białkiem HD. Jednak dwa przeciwciała wytwarzane przez firmę Pfizer (o urzekająych nazwach '38B8' i '29D7') są obiecujące.

Zmiana przeznaczenia narzędzi natury

Przeciwciała to wyspecjalizowane białka wytwarzane przez układ odpornościowy do rozpoznawania unikalnych cech nieznanych obiektów, takich jak bakterie czy wirusy. Nasz organizm naturalnie produkuje te cząsteczki, poszukują najeźdźców i robią z nimi porządek, zanim przez nich zachorujemy. Naukowcy wielu dziedzin od lat zmieniają przeznaczenie tych białek - przeciwciała, które rozpoznają określoną cząsteczkę stanowią bardzo przydatne narzędzie! Teraz wygenerowali przeciwciała, które wiążą się z receptorem TrkB.

Todd wraz z zespołem potwierdzili, że przeciwciała Pfizer`a o nazwach '38B8' i '29D7' wiążą się z samym receptorem TrkB - doskonałe dopasowanie klucza do zamka. Po związaniu przeciwciała te działały bardzo podobnie do BDNF, ale odpowiedź wywołana 38B8 i 29D7 była nieznacznie niższa niż wywołana przez BDNF. Podczas badania na hodowanych w naczyniu neuronach prążkowia szczura z mutacją HD, 38B8 i 29D7 zmniejszyły obumieranie komórek. To dobra wiadomość, ponieważ neurony prążkowia w chorobie Huntingtona cierpią najbardziej.

Następnym etapem jest sprawdzenie, czy 38B8 i 29D7 zadziałają w zwierzęcym modelu HD. Wcześniej jednak naukowcy muszą zmierzyć się z kwestią najlepszego sposobu dostarczania przeciwciał do prążkowia.

Zatem, chociaż przeciwciałom daleko jeszcze do wartości terapeutycznej w HD, to badanie uwolniło potencjał pobudzania sygnalizacji TrkB. Może także pomóc odpowiedzieć na pytania dotyczące tego, czy samo wzmocnienie sygnałów "Trwaj!” wystarczy, aby zapobiec śmierci neuronów prążkowia w chorobie Huntingtona.

Badanie to było również dobry prognostyk dla innych małych cząsteczek aktywujących TrkB. Prace badawcze (czasem denerwująco) opisuje się jako 99% “powtarzania” i 1% “szukania”: by można było ufać wnioskom muszą one być powtarzane i powielane. Choć nie wszystkie substancje będą działać, sukces przeciwciał daje dobre podstawy do dalszego rozwijania innych małych cząsteczek, które specjalnie i wyłącznie aktywują TrkB, miejmy nadzieję oszczędzą neurony prążkowia przed szkodliwym wpływem choroby Huntingtona.

Oryginalny tekst dostępny na: http://hdbuzz.net/188  Publikacja na HDBuzz: 18 lutego 2015