Podjęcie testu genetycznego na chorobę Huntingtona to bardzo ciężki okres. Jedyną rzeczą, którą chcesz usłyszeć przy odbiorze wyników jest to czy rozwiniesz chorobę czy nie. Większość osób otrzyma jasną odpowiedź, ale dla niewielkiej mniejszości odpowiedź nie jest taka prosta, ponieważ ich wynik leży w “szarej” strefie znanej jako “allel o zmniejszonej penetracji” lub “allel pośredni”. Znaczenie tych wyników może być dezorientujące, ale mamy nadzieję, że ten artykuł pomoże wyklarować zawiłości.

Podstawy genetyczne

Geny złożone są z materiału genetycznego zwanego DNA. DNA jest kodem życia i składa się z kombinacji 4 "liter" - A, C, G i T. Naukowo, te litery genetyczne nazywane są “zasadami nukleotydowymi”.

Gen choroby Huntingtona zawiera kod na białko huntingtynę i wszyscy dziedziczą dwie kopie tego genu - po jednej od każdego z rodziców. Mutacja genetyczna, która powoduje HD jest długą sekwencją powtarzających się nukleotydów C-A-G w genie HD.

Naukowcy kochają żargon i czasami używają terminu "allel" zamiast gen; ale w uproszczeniu te dwie nazwy znaczą to samo.

Liczba powtórzeń w genie HD decyduje czy ktoś rozwinie chorobę. Każdy ma dwie kopie genu HD - jedną od matki i jedną od ojca. Test na chorobę Huntingtona mierzy liczbę powtórzeń CAG w obu kopiach genu danej osoby, używając DNA z próbki krwi.

Liczba powtórzeń CAG w genie na choroby Huntingtona waha się od 10 do ponad 120. Średnia ilość powtórzeń CAG to 17. HD jest chorobą “dominującą” co oznacza, że wystarczy aby jedna z dwóch kopii genu na HD miała większą-niż-norma liczbę powtórzeń CAG aby rozwinęła się choroba.

Dwa fakty są jasne:

Jeżeli obie kopie czyjegoś genu HD mają 26 lub mniej powtórzeń osoba ta nie rozwinie choroby Huntingtona i nie rozwinie choroby żadne z jej dzieci.

oraz

Jeżeli jedna kopia czyjegoś genu ma 40 lub więcej powtórzeń osoba ta rozwinie HD w czasie życia i każde z jej dzieci będzie miało 50% ryzyka aby odziedziczyć gen HD z większą-niż-norma liczbą powtórzeń CAG.

Gen HD z 40 lub więcej powtórzeniami nazywany jest genem pełnej penetracji. Oznacza to, że osoba go posiadająca na pewno rozwinie chorobę w czasie życia, jeżeli nie umrze przedwcześnie z innego powodu.

"Szara strefa"

Kliniczne znaczenie wyników staje się bardziej skomplikowane kiedy gen HD ma 27 do 39 powtórzeń CAG - często określane mianem "szarej strefy".

Osoby z genem HD posiadające od 36 do 39 powtórzeń są w grupie "zmniejszonej penetracji". Niektóre osoby w tej grupie rozwiną symptomy choroby, podczas gdy niektóre nie.

Niestety nie jest możliwe przewidzieć które osoby ze zmniejszoną penetracją genu rozwiną chorobę, a które nie. Jeżeli symptomy występują, mają tendencję zaczynać się później w życiu i są generalnie łagodniejsze.

Dzieci osoby z genem HD w grupie "zmniejszonej penetracji" mają każde po 50% ryzyka na odziedziczenie genu, albo w "zmniejszonej", albo w "pełnej" penetracji.

"Pośrednie allele" z drugiej strony mają ilość powtórzeń CAG pomiędzy 27 a 35. Osoby z pośrednim allelem same nie rozwiną choroby Huntingtona, ale może istnieć ryzyko iż chorobę rozwiną ich dzieci.

Co z kolejnym pokoleniem?

Liczba powtórzeń CAG w genie HD może być niestabilna kiedy jest on przekazywany do następnego pokolenia. Oznacza to, że liczba powtórzeń CAG może zmniejszyć się lub zwiększyć kiedy gen jest przechodzi z rodzica na dziecko.

Nie wiemy na pewno dlaczego gen choroby Huntingtona jest niestabilny, ale myślimy, że ma to związek z tym, jak dokładnie komórki kopiują DNA. Jeżeli miałbyś napisać “CAG” 50 razy, być może odkryłbyś, że właściwie przez przypadek napisałeś o kilka za dużo lub za mało “CAG”. Machineria komórkowa kopiująca DNA również popełnia błędy przy kopiowaniu długich ciągów powtarzającego się DNA.

Zmiany w liczbie powtórzeń nazywane są “ekspansjami” kiedy więcej powtórzeń CAG jest przekazywana następnemu pokoleniowi i “skróceniami” kiedy kolejne pokolenie otrzymuje mniej powtórzeń CAG.

Niestabilny gen HD stwarza problemy kiedy przychodzi do przewidywania co stanie się w następnym pokoleniu. Pomimo iż osoby z pośrednimi allelami (27 do 35 powtórzeń) nigdy nie doświadczą symptomów choroby Huntingtona, liczba powtórzeń odziedziczona przez ich dzieci może być wyższa niż ich własna. Dla ich dzieci istnieje ryzyko odziedziczenia genu o zmniejszonej lub pełnej penetracji.

W ten sam sposób ktoś z genem o zmniejszonej penetracji (36 do 39 powtórzeń) może przekazać dziecku gen z pełną penetracją, jeżeli zajdzie ekspansja.

Kilka czynników może mieć wpływ na to, czy zajdzie ekspansja. Pierwszy to początkowa liczba powtórzeń CAG. Normalna liczba powtórzeń, czyli 26 lub poniżej, jest stabilna i nie zmienia się podczas dziedziczenia. Ale geny o pełnej penetracji - te z liczbą powtórzeń 40 lub więcej - są bardziej podatne na ekspansje w następnym pokoleniu.

Allele pośrednie i o zmniejszonej penetracji sa generalnie stabilniejsze od genów z pełną penetracją, ale również podlegają ekspansji, powodując większe liczby powtórzeń w następnym pokoleniu.

Inne czynniki wpływające na ekspansję liczby powtórzeń CAG to płeć i wiek rodzica. Ojcowie są bardziej podatni niż matki na przekazanie genu HD, który uległ ekspansji. Jednakże płeć dziecka nie ma tutaj znaczenia.

Starsi ojcowie mają większe prawdopodobieństwo niż młodsi ojcowie aby przekazać gen HD, który uległ ekspansji. Być może jest to spowodowane tym, że sperma u mężczyzn produkowana jest przez całe życie, co pozwala na powstanie więcej błędów przy kopiowaniu DNA z wiekiem.

W tej chwili niemożliwe jest przewidzieć dokładnie ryzyka na ekspansję liczby powtórzeń CAG dla osób z pośrednią lub zmniejszoną penetracją. Jednakże, ryzyko na to, że osoby z allelami ze zmniejszoną lub pośrednią penetracją przekażą allel, który uległ ekspansji swoim dzieciom jest uważane za niskie.

Znaczenie historii rodziny

Jest możliwe rozwinięcie HD nawet jeżeli w rodzinie nie ma nikogo z tą chorobą. Około 10% osób z HD nie ma tej choroby w historii rodziny.

Czasami zdarza się tak dlatego, że rodzic lub któreś z dziadków zostało źle zdiagnozowane z inną chorobą np. Parkinsona, kiedy tak naprawdę mieli HD. Teraz kiedy dostępny jest niezawodny test genetyczny, nie zdarza się to tak często jak kiedyś.

W innych rodzinach choroba Huntingtona pojawia się po raz pierwszy ponieważ rodzic, który rozwinąłby chorobę zmarł z innego powodu przed wystąpieniem symptomów, ale zdążył przekazać HD swoim dzieciom.

Inny sposób w jaki HD może wystąpić po raz pierwszy w rodzinie jest nowa mutacja genetyczna w genie HD. Nowe mutacje pochodzą z pośrednich alleli. Zdarzają się, kiedy rodzic z pośrednim allelem (24-35 powtórzeń) przekazuje allel, który uległ ekspansji do zakresu pełnej penetracji HD. Później w życiu, syn lub córka takiego rodzica rozwinie HD, ale rodzic z pośrednim allelem pozostanie wolny od symptomów. Pośrednie allele są często znajdowane u rodziców, których dzieci maja nową mutację HD.

Pośrednie allele nie zdarzają się tylko w rodzinach gdzie znaleziona została nowa mutacja - mogą również wystąpić w rodzinach gdzie choroba Huntingtona już występuje. Zdarza się to kiedy ktoś z pośrednim allelem, nie pochodzący z rodziny HD, ma dzieci z kimś z allelem o pełnej penetracji.

Jeżeli jedno z dzieci takiej pary decyduje się na test genetyczny na HD, może dowiedzieć się, że nie odziedziczyło genu na HD od swojego rodzica z “pełnym” HD, tylko odziedziczyło pośredni allel od drugiego rodzica. Rodziny są często zdziwione, kiedy dowiadują się, że istnieje pośredni allel na stronie rodziny "bez HD" - ale tak na prawdę jest to przypadek kiedy pośrednie allele są najczęściej znajdywane.

Nie jest w tej chwili możliwe przewidzenie dokładnego ryzyka czy ktoś z allelem pośrednim lub o zmniejszonej penetracji przekaże swoim dzieciom allel, który uległ ekspansji. Ryzyko jest niewielkie, ale dalsze badania na tym polu nadal są prowadzone.

Podsumowanie

Niewielka liczba osób badających się na HD otrzyma wynik który wpada w “szarą strefę” alleli o zmniejszonej lub pośredniej penetracji.

Osoba z pośrednim allelem (27-35 powtórzeń CAG) nie rozwinie choroby Huntingtona. Dzieci tej osoby mają niskie ryzyko odziedziczenia genu z liczbą powtórzeń CAG zwiększoną do zakresu zmniejszonej lub pełnej penetracji.

Osoba z allelem o zmniejszonej penetracji (36-39) może rozwinąć HD w czasie swojego życia lub nie. Dzieci tej osoby mają 50% ryzyka na odziedziczenie genu HD ze zmniejszoną lub pełną penetracją.

Allele pośrednie lub o zmniejszonej penetracji oznaczają, że wyniki testów nie są zawsze czarne lub białe. Naukowcy pracują nad lepszym zrozumieniem tych genów “szarej strefy”, abyśmy lepiej mogli przygotowywać ludzi do testów genetycznych i wyjaśniać wyniki pacjentom i ich rodzinom.

Podziękowania

HDBuzz dziękuje Alicji Semaka za jej fachowe rady na temat ryzyka dla alleli pośrednich. Alicja jest doradcą genetycznym, który bada ryzyko genetyczne w HD w Centrum Medycyny Molekularnej i Terapeutyki, na Uniwersytecie British Columbia.

Oryginalny tekst dostępny na: http://hdbuzz.net/027